「水邊林下跡偏多，芳草離披見也麼，縱是深山更深處，遼天鼻孔怎藏牠。」～ 宋廓庵思遠
奠基石：開拓鼻咽癌篩檢工具
回溯上世紀70年代，鼻咽癌曾是國人男性十大癌症死因之一，早期診斷是提升存活率的關鍵。在PubMed文獻庫中，自1972年 (pmid: 4334237) 至2001年 (pmid: 11756578)，記錄了由所上楊照雄、陳振陽、許翠瑛、劉玫英 (附圖一) 等師長們所發表的一系列鼻咽癌篩檢研究。他們與臺大醫院耳鼻喉科及公衛所的師長合作，展開了一項橫跨16年、近萬名男性的前瞻性研究。這項極具里程碑意義的追蹤證實，血中EB病毒VCA與DNase抗體雙陽性的受試者，罹癌風險較對照組高出33倍，且其中超過四成為早期患者。這些扎實的成果，為後續的技術突破奠定了堅實基礎，例如利用86種EB病毒蛋白微陣列，發掘出多達60種IgA與73種IgG抗體可用於鼻咽癌篩檢 (pmid: 29301829, 2018)；以及近年驗證準確率高達AUC 0.984的Luminex雙抗體測試組合 (pmid: 32102852, 2020)。這些研究不僅是學術上的突破，更為無數家庭帶來健康保障。
新視野：從病毒DNA到表觀遺傳重編程
與此同時，國際上的研究也帶來了新契機。1999年，現任香港中文大學校長盧煜明 (Dennis Lo) 等人利用即時聚合酶鏈反應 (qPCR)，發現在鼻咽癌患者的血液中可偵測到EB病毒DNA，其濃度不僅與癌症分期和治療結果相關，更能作為腫瘤復發的預警訊號 (pmid: 10096545, 10554016)。此後，病毒DNA檢測與抗體篩檢並行，成為高風險地區大規模篩檢的利器。2023年發表的《鼻咽癌篩檢指引》及臺美GEV-NPC團隊的獨立驗證均指出，無論是抗體或DNA篩檢，都能檢測出七成以上的早期患者，並將總體死亡率降低近三成 (pmid: 36723440, 37478397)。然而，篩檢的挑戰依然存在：抗體法的陽性預測值 (PPV) 僅1.7%，DNA法也只有4.7%，這意味著超過95%的陽性個案需承受不必要的後續檢查與心理壓力。為了尋找更精準的生物指標，科學家的目光轉向了更深層的分子機制—表觀遺傳學。
盧煜明團隊首先發現，約67%的鼻咽癌病人血漿中，癌細胞釋出的游離DNA (circulating free DNA) 呈現大範圍的基因組低甲基化現象 (pmid: 24191000, 2013)，這幾乎是各類實體癌的共同特徵。無獨有偶，Hansen等學者亦在EB病毒不朽化的B細胞中，觀察到高達三分之二的基因組區域有低甲基化情形 (pmid: 24068705, 2014)。近期，香港大學龍李梅瑞 (Maria Lung) 教授團隊更證實，約有20%的鼻咽癌檢體DNA為低甲基化，且與重要的基因體結構蛋白CTCF的減少有關 (pmid: 36371985, 2022)。令人驕傲的是，所裡的畢業生陳嬿如同學的研究，也為這塊拼圖貢獻了關鍵一角。她發現EB病毒的極早期蛋白Rta，會與CTCF競爭結合位點，進而改變宿主與病毒基因的甲基化狀態與表現 (pmid: 28490592, 2017)。這些研究共同指向一個結論：EB病毒感染以及潛伏–裂解期轉換過程可能會啟動宿主細胞的表觀遺傳重編程 (epigenetic reprogramming)，而在DNA上同時留下大塊低甲基化與局部高甲基化的分子疤痕 (pmid: 22120008, 22156296, 2012)。由於此現象發生在細胞惡性轉化的初期，因此被視為極具潛力的早期癌症生物標誌。
未來展望：液態活檢與AI引領的篩檢新紀元
液態活檢 (liquid biopsy) 的出現，為癌症篩檢帶來了革命性的突破。它透過分析體液中的生物分子來診斷及監控疾病，是實現精準醫療不可或缺的一環。在這方面，臺大的研究同樣走在前沿，例如鄭世榮教授團隊發現，透過檢測唾液中ZNF582基因的超甲基化，能以非侵入性的方式預測口腔病變的惡性轉化，其準確度堪比醫師的專業視檢 (pmid: 34145953, 2021)。而一門結合人工智慧/機器學習、聚焦於分析腫瘤細胞釋出於體液中的DNA碎片的新興領域—「片段體學」 (fragmentomics)，則將液態活檢的解析度推向新高。近期，盧煜明教授團隊的研究揭示 (pmid: 40054465, 2025)，鼻咽癌患者血液中的病毒DNA不僅濃度上升，其釋出的碎片更具有約160-bp固定長度、高甲基化及特殊末端序列等特徵。結合這些新的片段體學特徵後，風險預測能力比傳統qPCR定量提升10倍以上，也正式超越MRI 掃描之靈敏度！隨著新一代定序技術的成熟，我們不僅能直接讀取甲基化鹼基，進一步提升表觀遺傳分析的效率與精準度，並能透過客製化標靶定序降低成本，使臨床應用成為可行。可以預見，一個結合深度分析胞外宿主或感染源游離DNA 特徵與AI強大模式識別能力，可實現高預測性、跨癌別的早期癌症篩檢時代，即將來臨。
回望1990年9月，第四屆「EB病毒及相關疾病國際研討會」在花蓮舉行，附圖二照片中許多所裡的師長、同學及畢業所友們齊聚一堂，共襄盛舉。 這項會議每兩年舉辦一次，從1984年希臘至2022年義大利剛好圓滿20次近40年的學術傳統。光陰荏苒，當年誰能想到，這個潛伏於全球九成以上人口體內、每日可在唾液中偵測到數百億個病毒基因套的感染物 (pmid: 19578433, 2009)，究竟是致癌的元凶，抑或是上天賜予我們偵測早期癌症的祕寶？ 如今看來，它或許兩者皆是。而將這個神祕的病毒，一步步轉化為守護生命的利器，正是微生物學研究的真諦。三十年前的我未曾想透，但一甲子來研究所師長們的教誨與精神，早已是最好的答案。
林素芳敬上
1989碩士; 1995博士
